La historia se sitúa en el año 2014, cinco años después del "Incidente Manhattan" (los eventos del capítulo en la Planta de Metal Gear Solid 2) y nueve años después de que FOXHOUND asaltara la isla de Shadow Moses, en donde Solid Snake fue inyectado con un retrovirus llamado Foxdie. Solid Snake aparece considerablemente envejecido debido a su avanzada degeneración celular causada por una falla en el proceso de clonación que lo creó, y ahora tiene sólo seis meses de vida. Metal Gear Solid 4 retrata un mundo donde el dominio militar en tierras extranjeras es el objetivo para dominar la economía, llevando a mercenarios a pelear grandes batallas con fines financieros contra Compañías Militares Privadas (Private Mitilitary Companies o PMCs)
La economía mundial del siglo XXI ahora depende de la guerra. Sin embargo, cinco de las grandes PMCs están empeñadas en formar una sola gran compañía: Outer Heaven (el nombre de la compañía de mercenarios de Big Boss y fortificada nación en el juego Metal Gear) al mando de Liquid Ocelot, quien tiene la esperanza de tomar el control total sobre las nanomáquinas de los soldados, con el fin de lograr un completo dominio de la guerra y el campo de batalla.
Se sabe que Outer Heaven tiene acumulado un capital militar equivalente al que tiene Estados Unidos, y ahora está preparando lanzar un arma nuclear. Con el mundo una vez más en crisis, Solid Snake es reclutado por Roy Campbell (la Onu le pide ayuda a Snake para detener a Ocelot), acompañado por Otacon, para eliminar a Liquid Ocelot. Su misión tendrá lugar en cinco localidades alrededor del mundo: Medio Oriente, Sudamérica, Shadow Moses posiblemente (no confirmado todavia) Zanzibarland.
Personajes
En este título, veremos a personajes que han estado presentes en anteriores versiones de la saga, como es el caso de Revolver Ocelot, quien ha sido poseído totalmente por Liquid Snake y ahora pasara a llamarse Liquid Ocelot. Naomi Hunter, tras su ausencia en Metal Gear Solid 2: Sons of Liberty, vuelve a esta entrega como ayudante infiltrada en los planes de Liquid.
También estarán de vuelta como refuerzos de Old Snake, el Coronel Roy Campbell, quien lo guiará a través de su misión, Otacon, como su ayudante vía codec y carismático compañero, y Meryl Silverburgh, quien ahora forma parte de la nueva FOXHOUND como comandante-jefa en la unidad "Rat Patrol 01" quienes llevan en ellos la tercera generación de colonias de nanomáquinas.
Quien regresa, según el mismo Hideo Kojima con un cambio radical en su personalidad, es Raiden, ahora como un hábil y frío Cyborg Ninja, con el propósito de defender a Snake. Su enemigo será Vamp, quien ahora es aparentemente aliado de Liquid Ocelot. También se ha confirmado que Eva, de Metal Gear Solid 3: Snake Eater, estará presente en esta entrega. Será conocida como "Big Mama" y volverá envejecida, acorde al transcurso del tiempo. Tendremos también a Sunny Gurlukovich, la hija de Olga Gurlukovich de Metal Gear Solid 2: Sons of Liberty, quien parece ser que está siendo educada por Naomi Hunter.
Se han desvelado los nuevos jefes con los que nos tocará pelear en esta entrega, cuya unidad se denominará "Beauty and the Beast" (La Bella y la Bestia), debido a que fueron cuatro mujeres hermosas en sus tiempos como soldados, y ahora visten unos trajes humanoides cuyo parecido se asemeja entre máquinas/bestias. Sus nombres son Laughing Octopus, Crying Wolf, Screaming Mantis y Raging Raven. Es una extraña coincidencia que el primer apodo de cada miembro sea las emociones que reflejaban los jefes de Metal Gear Solid 3: Snake Eater y el segundo apodo sea exactamente el nombre de cada uno de los jefes de Metal Gear Solid: Laughing Octopus (The Joy - Decoy Octopus), Crying Wolf (The Sorrow - Sniper Wolf), Screaming Mantis (The Fear - Psycho Mantis), Raging Raven (The Fury - Vulcan Raven).
